Epizod depresyjny jest czasami częścią choroby depresyjnej (nazywanej również chorobą afektywną dwubiegunową). W tym stanie osoba dotknięta chorobą ma epizody manii (lub hipomanii), a także depresji. Ciężka depresja występuje stosunkowo rzadko w populacji ogólnej, dotykając około 1 na 100 osób. Epizody maniakalne rzadko występują w izolacji, bez wyraźnych okresów depresji. Chociaż do tej pory nie opublikowano żadnego systematycznego badania, w szczególności dotyczącego wskaźnika zaburzeń depresyjnych w zespole Aspergera, doświadczenie kliniczne sugeruje, że jest on nadreprezentowany. Łagodniejsze epizody hipomanii wydają się być bardzo częste w zespole Aspergera i mogą objawiać się zwiększoną aktywnością lub niepokojem, zwiększoną gadatliwością, wyraźniejszymi trudnościami z koncentracją, zmniejszoną potrzebą snu, nadmierną znajomością lub nieoczekiwaną towarzyskością, lub jako nadmierne wydatki lub inne typy lekkomyślnych lub nieodpowiedzialnych zachowań . W szczerej manii takie problemy stają się znacznie poważniejsze. Ponadto zwykle występuje poczucie wrodzonej samooceny lub wielkości, a aktywność seksualna może być znacznie zwiększona. Niektóre badania wskazują, że może istnieć genetyczny związek między wysoko funkcjonującymi zaburzeniami ze spektrum autyzmu (w tym zespołem Aspergera) a chorobą depresyjną