Istnieje wiele różnych rodzajów uszkodzeń mózgu. Mózg może zostać dotknięty uszkodzeniem mózgu powszechnie lub tylko w bardzo specyficznym i ograniczonym obszarze. Takie uszkodzenie mózgu może powodować zespół Aspergera i inne zaburzenia ze spektrum autyzmu. Sam Asperger był przekonany o istotnej roli uszkodzenia rozwijającego się układu nerwowego w opracowanych przez niego teoriach przyczynowych dla psychopatii autystycznej. Istnieją systematyczne badania, które wskazują na wyraźną nadreprezentację takich możliwych czynników uszkadzających mózg, występujących w życiu płodowym, podczas porodu lub w pierwszych latach życia z zespołem Aspergera. Często nie jest możliwe ustalenie, czy takie podejrzewane uszkodzenie jest przyczyną zespołu, czy może reakcja na podstawowy czynnik genetyczny, który predysponował płód do nietypowego / nieprawidłowego rozwoju. Czynniki ryzyka najczęściej wskazywane w piśmiennictwie na temat zespołu Aspergera to odbiegający od normy sposób porodu, poród „sztuczny” (np. Za pomocą kleszczy), wcześniactwo, poród, niska waga urodzeniowa, wczesne pęknięcie błony, nadużywanie alkoholu przez matkę w czasie ciąży i inne zwana toksemią matczyną. Jak już wspomniano, czasami pojawia się inne zaburzenie medyczne powodujące problemy z mózgiem, które leżą u podstaw objawów zespołu Aspergera (zespół Marfana, zespół XYY lub zespół CATCH-22, aby wymienić kilka z możliwych zaburzeń). Kilku badaczy uważa, że czynniki genetyczne i uszkadzające mózg mogą działać wspólnie, geny wytwarzające substrat (warunek wstępny) zaburzenia, które ujawni się klinicznie tylko wtedy, gdy wystąpi również dodatkowe uszkodzenie mózgu. Uszkodzenie mózgu może mieć charakter strukturalny, a jego konsekwencje mogą być widoczne makroskopowo po oględzinach mózgu podczas sekcji zwłok lub w połączeniu z „neuroobrazowaniem” (na przykład tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny). Często jest to mikroskopijnie dostrzegalne i obiektywnie obserwowalne w badaniu histologicznym tkanka mózgowa podczas sekcji zwłok. Jednak w wielu przypadkach dysfunkcja mózgu następująca po uszkodzeniu mózgu jest jedynym „lustrem” nabytej lub genetycznej zmiany chorobowej długo po rzeczywistym „zdarzeniu”. Można to wykazać neurofizjologicznie (na przykład w badaniu EEG lub ABR) lub neurochemicznie (na przykład analizując mózgowo-rdzeniowy Xuid). Możliwe jest również, że niektóre z „objawów” zespołu Aspergera powinny być interpretowane jako zmiany w funkcjonowaniu mózgu, a nie jako odzwierciedlenie konkretnego podstawowego uszkodzenia, dysfunkcji lub zaburzenia. Taki pogląd na neurobiologię zaburzeń ze spektrum autyzmu jest zgodny z hipotezami, które łączą zespół Aspergera z zaburzeniami osobowości i „kontinuum normalności” typowym dla wielu innych ludzkich funkcji i „cech”. Jest więc możliwe, że niektóre z cech charakterystycznych zespołu Aspergera należy postrzegać raczej jako skrajne odchylenia normalnego rozkładu funkcjonowania społecznego i behawioralnego, a nie jako wzorzec oznaczający patologię w węższym znaczeniu tego słowa.