Wiemy, że małe dzieci z zespołem Aspergera są podatne na zaburzenia nastroju, a niektóre dzieci wydają się być prawie cały czas niespokojne, co może wskazywać na zespół lęku uogólnionego (GAD). Jednym z problemów, z jakimi borykają się dzieci z zespołem Aspergera, które posługują się intelektem, a nie intuicją, aby odnieść sukces w niektórych sytuacjach społecznych, jest to, że mogą one znajdować się w niemal stałym stanie czujności i niepokoju, co prowadzi do ryzyka psychicznego i fizycznego wyczerpania. Dziecko mogło rozwinąć mechanizmy kompensacyjne, aby uniknąć sytuacji wywołujących lęk, takich jak szkoła, odmawiając pójścia do szkoły lub milczenia w szkole. Może wystąpić intensywny niepokój lub fobiczna reakcja na pewne sytuacje społeczne lub doznania zmysłowe, takie jak szczekanie psa, lub zmiana oczekiwań, taka jak zmiana codziennej rutyny szkolnej. Skierowanie do psychologa klinicznego, psychiatry lub poradni zdrowia psychicznego dla dzieci z zaburzeniami nastroju może prowadzić do rozpoznania zespołu Aspergera po dokładnym i wyczerpującym wywiadzie rozwojowym. Niektóre dzieci z zespołem Aspergera mogą popaść w depresję kliniczną w reakcji na uświadomienie sobie znacznych trudności w integracji społecznej. Reakcja depresyjna może zostać zinternalizowana, prowadząc do samokrytyki, a nawet myśli samobójczych; lub uzewnętrznione, co skutkuje krytyką innych i wyrazem frustracji lub złości, zwłaszcza gdy dziecko ma trudności ze zrozumieniem sytuacji społecznej. Wina skierowana jest na samego siebie: „Jestem głupi”; lub inne: „To twoja wina”. Oznaki klinicznej depresji lub problemów z zarządzaniem gniewem mogą być pierwszymi wskaźnikami zaburzeń rozwojowych, takich jak zespół Aspergera.